Лечение гломерулонефритов. лекарственные средства.

Кортикостероиды. Глюкокортикостероиды, в первую очеред синтетический преднизолон и многие другие, а также адрено кортикотропный гормон (АКТГ) описаны в обширной литерату ре. Для нефрологии важно отметить следующее.

Широкое применение КС обусловлено их десенсибилизирующим, противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Особенно ценно последнее, связанное со снижением синтеза глобулинов в печени (иммуноглобулинов) и подавлением, как считают, клеточного иммунитета. Косвенно о том же говорит благоприятное действие КС при болезнях с высоким потенциалом иммунных нарушений (СКВ, ХАГ, болезнь Съегрена, Вегенера — лекарственная патология), в частности изменившее судьбу больных волчаночпым нефритом. В последнем примере имеют значение такие свойства КС, как подавление образования антител и иммунных комплексов, способность стабилизировать лизосомные мембраны, влияние на миграцию лимфоцитов, проницаемость клубочковых капилляров, подавление воспаления.

Чаще, по-видимому, благоприятный и даже поразительный клинический эффект ограничивается противовоспалительным и десенсибилизирующим действием при липоидном нефрозе детей и подростков, когда улучшение не так редко наступает и самопроизвольно и реже под влиянием других второстепенных вмешательств. Даже при СКВ противовоспалительное действие КС может быть выражено в большей степени, чем собственно имму-нодспрессивное, например снижение циркулирующих антинуклеарных факторов — в большей степени от уменьшения воспалительной активности и тканевой деструкции, чем от непосредственного влияния на уровень антител. У тяжелобольных содержание антител к нативной ДНК или антинуклеарных факторов после лечения КС даже повышалось.

Однако ударные дозы метилпреднизолона (урбазона)—да 1 г одномоментно внутривенно короткими циклами («пульстерапия») наряду с выраженным клиническим эффектом сопровождаются и значительным снижением антител в крови (lg)> иммунных комплексов и т. д. (такое лечение принято как лучший метод борьбы с отторжением пересаженной почки в трансплантологии, что подкрепляет иммунодепрессивные возможности КС).
При устойчивой артериальной гипертонии при высокой активности болезни, когда большие дозы КС не рекомендуются, возможна ударная терапия метилпреднизолоном или лечение цитостатиками в сочетании с малой дозой КС. Лечение щгтостатиками вместе с КС с подсобной, страхующей состав крови и т. д. ролью КС (в дозах не более 10—15 мг преднизолона), обосновано и в ряде других состояний большой почечной патологии.

Успех лечения КС зависит не только от правильной оценки показаний и противопоказаний к их назначению, но и от величины дозы, которая обычно составляет 1 мг на 1 кг массы в течение 2 мес с постепенным снижением и переходом на длитель-ную поддерживающую терапию.
Очень мало имеется точных сведений о механизмах действия, положительных эффектах таких широко применяемых в нефрологической клинике средств, как КС. Такую наиболее дифференцированную схему показаний и противопоказаний, механизмов действия КС при типовых болезненных формах составили Н. А. Мухин и соавт. (1981), однако и эта схема не охватывает всех нозологических форм, при которых назначение КС может иметь практически важное значение.

КС могут усиливать протеинурию («steroid-dependent proteinuria») и эритроцитурию, способствуют тромбозам, васкулитам, иногда снижают функцию почек. Известны тяжелые неблагоприятные проявления лечения КС, связанные отчасти с их прямым иммунодепрессивным действием, — падение противоинфекционного иммунитета, развитие стероидного туберкулеза, обострение паразитарных и вирусных инфекций. При лечении КС могут развиться снижение функциональной полноценности печени, неустойчивость стрессовых регуляций при возможном возникновении атрофии коры надпочечников, поражение мышечной, костной, соединительной ткани с плохим заживлением ран, общая дистрофия с развитием и другой симптоматики болезни Иценко — Кушинга, тяжелый синдром отмены. Необходимость нередко длительного курса лечения повышает опасность осложнений, поэтому к лечению КС требуются прямые показания.

Следует помнить о возможном амилоидогенном (или акцеле-рирующем отложении амилоида) действии КС и АКТГ. Сообщения об этом появились в 1952—1954 гг. G. Teilum (1952) описал у больной ревматоидным артритом казуистическое развитие в лечени отложений амилоида, достигших к смерти 95% массы органа. В нашей клинике впервые была проделана работа {Сура В. В., Макаренко И. И., 1952], привлекшая внимание патологов к ревматоидному амилоидозу. Из 6 больных ревматоидным артриом, умерших за ряд лет в клинике, у 5 смерть наступила от уремии [Тареев Е. М., 1959]. F. Coste и F. Delbarre (1959) привели единичные наблюдения над больными ревматоидным артритом с резким ускорением амилоидоза в результате гормонотерапии; особенно губительны оказались инъекции АКТГ. У 1 больной после 25 мес обычного лечения амилоидоз, констатированный и до гормонотерапии, бурно декомпенсировал и привел к смерти за несколько дней, после того как лечащий врач подключил к кортизону АКТГдепо, чтобы предотвратить истощение коры надпочечников.

Всякая гломерулопатия, констатируемая у больных, напри-мер, ревматоидным артритом без особого лечения или (и тем •более) при лечении КС, представляет предамилоидное состояние. Но едва ли правы авторы, описывающие такую же провокацию амилоидоза после приема КС и АКТГ у больных СКВ, получающих, как известно, особенно массивную терапию КС. Амилоидоз не был обнаружен ни у одного из 350 больных вол-чаночным ГН, подробно изученных в последние годы при частых биопсиях почки И. Е. Тареевой. Очевидно, предпосылки к развитию амилоидоза заложены глубоко в нозологической форме это достоверные ее маркеры, возможно, связанные и с генетическими особенностями.

При общей стероидной костно-мышечной дистрофии и до развития протеипурии (или явного амилоидоза) наблюдается как закономерность плохая переносимость курортного лечения (Са-ки, Евпатория) больными ревматоидным артритом после курсов КС. Амбулаторные больные нередко становятся лежачими. В числе немногих зарубежных авторов A. Beickert (1968) также отмечает эту особенность, а в СССР — педиатр Н. Н. Каладзе из Симферополя. Таким образом, приходится с осторожностью относиться к догме трех этапов лечения РА, СКВ и др.

Грубой ошибкой приходится считать в настоящее время стремление лечить детский (и подростковый) липоидный нефроз, как и люпуснефрит, без использования КС, так же как, с другой стороны, применять КС для лечения больных амилоидозом или при наличии риска развития этого заболевания. Иллюстрацией к первому положению может служить наблюдение 17-летнего больного липоидным нефрозом, поступившего к нам после 4 мес лечения индометацином, дипиридамолом и гепарином в другой клинике и получавшего только 60 мг преднизолона в течение 2 нед, снизившего все основные показатели болезни.

КС противопоказаны при некоторых заболеваниях, особенно глистных (возможно, и вирусных), а также физиологических состояниях (беременность), сопровождающихся спонтанным повы-шением иммунодепрессивной активности организма как прояв-лением биологической адаптации паразита и хозяина со снижением трансплантационного иммунитета (и «отторжения» плода). Установлена иммунодепрессивная активность метаболитов определенных стадий трихинеллеза [Свет-Молдавский Г. Я. и др.» 1969], обеспечивающая инкапсуляцию личинок паразита и тем самым дальнейшую передачу инвазии.

Особое внимание необходимо уделять трихинеллезу, развивающемуся при использовании в пищу мяса арктических и таежных медведей, и при лечении КС заканчивающемуся смертью [Озерецковская Н. Н., 1969, 1975]. При инвазии Strongyloides stercorales, даже асимптомной эозинофилии, в ответ на прием КС развивается тяжелая клиническая картина «кохинхинской диареи» с возможностью даже церебральной диссеминации [Lynne J. et al., 1979]. Тем же механизмом — про-дукцией вирусами иммунодепрессоров — представляется воз-можным объяснить благоприятное влияние на ревматоидный артрит (а также на СКВ) сывороточного гепатита, кори и т. п. [Тареев Е. М., 1965].
В оценке показаний к терапии больных хроническим ГН сте-роидными гормонами и цитостатиками важным критерием является высокая гломерулярная селективность. Исследование кли-ренсов различных белков при нефритах, установившее полную идентичность основных мочевых белков сывороточным, позволило к настоящему времени термин «селективность протеинурии» считать неточным, а «гломерулярная селективность» или «дифференциальный клиренс сывороточных белков» — более правильным.

Результаты наших исследований позволяют согласиться с мнением других авторов, что метод Cameron (вычисление индекса селективности) прост и удобен для клинических целей — быстрой оценки функционального состояния клубочкового фильтра и, таким образом, для решения вопроса о целесообразности активной терапии и наряду с этим для контроля ее эффективности. В группе больных хроническим ГН, у которых лечение было неэффективным, а морфологически обнаружены тяжелые поражения клубочкового фильтра, выявлена низкая гломерулярная селективность.

При динамическом изучении индекса селективности, в периоды обострения болезни, а также при сохраняющейся невысокой протеинурии отмечено, что обострению болезни предшествовал переход высокой гломерулярной селективности в низкую, а при благоприлтном течении постоянно наблюдалась тенденция к высокой гломерулярной селективности [Адо М. А., Беликова Т. Н., 1974].

Иммунодепрессанты (цитостатики). Иммунодепрессанты (ци-тостатики), в первую очередь имуран (азатиоприн), в настоящее время находятся в центре внимания при лечении хронического ГН, как и многих других иммунных заболеваний, благодаря способности более определенно подавлять гипериммунные реакции, в частности отторжение трансплантата. Эти препараты применяются чаще в сочетании с необходимыми дозами пред-низолона (10—20 мг в день) для противодействия развитию гемоцитопений.

При хроническом ГН следует ставить показания к примене-нию иммуподепрессантов и из-за часто высокого артериального давления и сосудистой природы нефрита (вследствие чего стероиды часто противопоказаны), а также на основании данных о предупреждении отторжения пересаженной почки, когда речь идет о сходной иммунной катастрофе с поражением сосудов.

Обострение нефрита, как признается в настоящее время, обусловлено, кроме редких исключений, активацией иммунных механизмов и сопровождается, в частности, появлением в пери-ферической крови циркулирующих иммунных комплексов, повышением количества В-лимфоцитов (предшественников антителопр оду пирующих клеток).

По наблюдениям нашей клиники лечение азатиоприном (как, впрочем, и преднизолоном) было более эффективным именно у больных с повышенным уровнем В-клеток.

Больной Е., 17 лет. Диапноз: хронический ГН нефритического типа. На третьем году течения латентного нефрита наступило выраженное обострение с развитием НС (ттротеинурия 9,6 г/сут, общий белок сыворотки 5)1 г/л, альбумины 907 мкмоль/л, а2-глобулин= 17 отн.%, СОЭ 50 мм/ч) и четкими признаками иммунной активности снижением сывороточного комплемента (до 10 единиц), повышением уровня В-лимфоцитов (0,82 г(л при верхней границе нормы 0,3 г/л). При биопсии обнаружен фибропластический нефрит с фиксацией IgG на БМ. клубочков. Назначение азатиоприна (200 мг/сут) уже через 2/2 мес привело к относительной ремиссии НС (снижение протеинурни до 2,1 г/сут, нормализация уровня белков сыворотки), на фоне развившейся лимфопении 1,3 г/л со значительным угнетением В-лимфоцитов (до ¦0,4 г/л).

В поздних стадиях при склерозе и атрофии клубочков с высокой ренальной гипертонией (почка может почти погибнуть, но остается активированным ЮГА, который из-за тщетных усилий компенсировать недостаточность почек подъемом давления вы-зывает дальнейшее повреждение сосудов) иммунодепрессанты и стероиды противопоказаны, поскольку иммунологическая активность в клубочках отсутствует и такое лечение только усугубляет гипертонию.

Цитотоксическое действие иммунодепрессантов, выраженное максимально на быстроделящихся клетках, вероятно, проявляется и во время ремиссии на иммунокомпетентпых (иммунологически реактивных) клетках, деление которых продолжается непрерывно.

Цитостатики, в частности азатиоприн, определенно усиливают лечебный эффект КС при различных заболеваниях с высоким иммунным потенциалом — при волчаночном нефрите, ХАГ, болезни Вегенера и т. д. Вне этих условий, например при вол-чаночном нефрите у детей, благоприятное действие цитостатиков (циклофосфамид) является далеко не постоянным и опасным. Ставится вопрос о возможности применения при лечении резистентного хронического ГН сочетаний цитостатиков по формулам терапии острого лейкоза.

Цитостатики весьма опасны из-за возможности разнообразных осложнений — цитопений с провокацией инфекций и т. д.
Цитостатики — отнюдь не «почечные» средства. Даже английские и американские авторы, неохотно пользующиеся зарубежными терминами, прибегают к французскому «formidable», характеризуя побочное действие азатиоприна, циклофосфамида и метотрексата: применение азатиоприна связано с наибольшим онкологическим риском, циклофосфамид нередко вызывает геморрагический цистит, при котором врачи бывали вынуждены даже оперативно удалять мочевой пузырь, азооспермию и ановуляцию, метотрексат — поражение печени.