Изменения почек, связанные с ревматоидным артритом.

Клинико-морфологические варианты
Амилоидоз при ревматоидном артрите (ревматоидный амилоидоз) имеет особенно большое научное и практическое значение. Несмотря на описание отдельных случаев амилоидоза при этом заболевании еще в прошлом веке [Virchow R., 1955; Vichman G., 1893; Степф В., Велямович В., 1886], вплоть до последних 30 лет амилоидоз при ревматоидном артрите считался редкостью; клиницисты, так же как и прозекторы, не были нацелены на его выявление. Даже такой крупный клиницист, как W. Osier (1929), в своем известном учебнике не упоминает этого проявления ревматоидного артрита, а И. В. Давыдовский в монографии 1969 г. среди причин амилоидоза не называет ревматоидный артрит. К 1944 г. A. Trasoff и соавт. удалось найти в литературе описание только 31 случая амилоидоза при этом заболевании. Сейчас даже отдельные клиники располагают гораздо большим числом наблюдений ревматоидного амилоидоза: более 70 случаев наблюдались нами, около 300 — О. "Wegelius и соавт., (1979) в двух госпиталях, а также другими исследователями.

В настоящее время представление о ревматоидном амилоидозе как своего рода маркере или «интегральной части иммунного генеза всей болезни» [Gardner D., 1965] становится общепринятым. Обширные клинико-лабораторные наблюдения показывают, что ревматоидный амилоидоз развивается в соответствии с активностью процесса, возникая более остро у больных с максимальными иммунологическими нарушениями. Прогрессирование амилоидоза может в значительной мере сглаживать суставные проявления, как и лихорадку, и выдвинуть на первый план собственно почечно-уремический синдром. Эта закономерность двухфазного течения болезни становится сейчас известной и широкому кругу врачей. Прогрессирующий амилоидоз, по современным представлениям, является как бы станжизнь их не обрывается в результате других, не связанных тесно с аутоиммунным генезом болезни, факторов.

При детальном исследовании трупов больных ревматоидным артритом амилоидоз той или иной степени выраженности находят в 61 [Teilum G., Lindahl А., 1954]—65% [Стру-ков А. И., Копьева Т. И., 1971] случаев. При изучении биоптатов почек у больных с протеинурией амилоидоз выявляется в 33 [Allander Е. et al., 1963] —40% [Борисов И. А., 1971] случаев, а при изучении биоптатов почек у больных с НС, сформировавшимся вне связи с лечением препаратами золота или d-пеницилламином, практически в 100% случаев [Борисов И А 1971; Ennewaara К., Oka М., 1962].

Амилоидоз при ревматоидном артрите по своим тинкториальным и гистохимическим свойствам, а также по отношению к волокнистым структурам, проявляет черты так называемого вторичного амилоидоза [Серов В. В. и др., 1972]. Массы амилоида располагаются периретикулярно и проявляют положительную анизотропию и дихроизм, хорошо окрашиваются красным конго и тиофлавином, дают умеренную метахромазию с толуидиновым синим и резко выраженную ШИК-положительную реакцию. При иммуногистохимическом исследовании в амилоиде в большинстве случаев удается выявить гамма-глобулин, комплемент, фибрин.

Среди всех случаев амилоидоза ревматоидный артрит начинает преобладать количественно, занимая второе место после туберкулеза [Gedda О., 1955], разделяя второе и первое место с также участившейся миеломной болезнью (Дания) или даже выходя на первое место [Вейсман В. А. и др., 1978].

Если исходить из современного представления о патогенезе амилоидоза [Мухин Н. А. и др., 19791, к провоцированию его (в том числе ревматоидного амилоидоза) может привести любое воздействие, способное уменьшить лимфоидно-клеточную массу. Среди последних одно из ведущих мест занимает медика-ментозная иммуносупрессия. С этих позиций понятно несомненное провоцирование амилоидоза длительной терапией КС и АКТГ. Показательно также провоцирование или резкое обострение амилоидоза такими сенсибилизирующими воздействиями, как вакцинация (оспопрививание), инсоляция, травма (операция).

Амилоидоз развивается примерно у 10%, а возможно, д же у 15—20% [Wegelius О., 1977] больных ревматоидным ар ритом и встречается значительно чаще (в соотношении 4: 1 5:1) у мужчин.

У больных ревматоидным амилоидозом выявляется пов тленная частота обнаружения антигена HLA-B27; при это связь с данным антигеном особенно прослеживается у мужчи у которых ревматоидный артрит начинался в раннем возрасте и характеризовался высокими цифрами ревматоидного фактоpa [Pastemack A., Tilikainen A., 1977]. При преимущественно мужском варианте — анкилозирующем спондилоартрите (бо-лезнь Бехтерева) антиген HLA-B27 обнаруживается в 90—97% случаев, а амилоидоз является одним из наиболее хорошо известных осложнений1. Это позволяет говорить с несомненных генетически детерминированных особенностях иммунитета у этой группы больных, о предрасположенности их к развитию амилоидоза. Если же исходить из представления о недостаточ-ной обоснованности включения анкилозирующего спондилоартрита в рамки ревматоидного артрита (как варианта его) и иметь при этом в виду, что для неосложненного амилоидозом ревматоидного артрита более характерны антигенные особенности локуса D системы HLA, а среди последних — преимущественное повышение частоты антигена HLA-DW4 [ThomsenM., et al., 1979], то представляется логичным допущение о близости ревматоидного амилоидоза с так называемыми болезнями круга HLA-B27, включающими также синдром Рейтера, псориатическую артропатию и некоторые другие заболевания.
Из клинических вариантов ревматоидного артрита наиболее часто осложняется амилоидозом острый ювенилъный (так называемый злокачественный ревматоидный артрит с LE-клетками), примером чего может служить следующее наблюдение.

Больная С, 16 лет. Заболела в 10-летнем возрасте после ангины. Болезнь началась лихорадкой, эритематозньши высыпаниями на коже туловища и конечностей, болями и припуханием мелких суставов кистей, а затем лучезапястных и голеностопных суставов, анемизацией, повышением СОЭ до 60 мм/ч. Через 6 мес выявлены небольшая протеинурия и микрогематурия, обнаружены LE-клетки. Начато лечение преднизолоном в дозе 30 мг/сут. В дальнейшем ежегодно возникали обострения суставного синдрома с прогрессированием деформаций межфаланговых и лучезапястных суставов, утренней скованностью, положительной реакцией Ваалера — Розе: LE-клетки не обнаруживались. Постоянно получала преднизолон по 25—30 мг/сут в периоды обострений и по 10—Т5 мг/сут поддерживающую дозу. Через 3 года от начала заболевания начала нарастать протеинурия, через 6 лет — сформировался НС (протеинурия 4—8 г/сут, протеинемия 48 г/л, альбуминов 9,6 г/л, а2-глобули-нов 16 г/л, холестерина 6,24 ммоль/л); НЬ 87 г/л; СОЭ 66 мм/ч, реакция Ваалера Розе отрицательная. LE-клетки отсутствуют. АД 120/70 мм рт. ст. При биопсии почки выявлен выраженный амилоидоз с началом сморщивания почек.

Можно утверждать, что ревматоидный артрит, или системная ревматоидная болезнь, с амилоидозом (так же как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический ревматоид и пустулезный псориаз с амилоидозом) в какой-то степени равнозначен злокачественному ревматоидному артриту с LE-клетками в отличие от более обычной «спокойной» формы ревматоидного артрита длительного течения, даже с тяжелыми, калечащими поражениями суставов. Менее редкие случаи ревматоидного артрита с лабораторными признаками «иммунодефицита», сбли В одном из первых случаев, к которым был применен термин «амилоидоз» [Virchow R., 1855], речь шла об осложнении анкилозирующего спонди-лоартрита.

жающиеся по этому признаку со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, как и последние (плазмоцитома), также сопровождаются реальной угрозой развития амилоидоза. Примером служит следующее наблюдение.

Больной Е., 20 лет. В возрасте 17 лет заболел острым ревматоидным артритом, лечился повторными курсами преднизолона (максимально по 15 мг/сут). Через 2 года от начала заболевания обнаружена прогрессирующая протеинурия с формированием в течение года НС: протеинурия до 10 г/сут, гипопротеияемия (46 г/л), гипоальбуминемия (8 г/л), гипер-аа-гло булинемия (22 г/л), гипсрхолестеринемия (10,40 ммоль/л); СОЭ 68 мм/ч реакция Ваалера—Розе отрицательная, в сыворотке отсутствуют IgA, IgM снижено содержание IgG. При биопсии почки выявлена картина тяжелой амилоидоза.

Из других клинических вариантов ревматоидного артрита настороженность ввиду возможности осложнения амилоидозом требуется при постоянно прегрессирующем, длительно лечен-ном КС (особенно кортикозависимом) ревматоидном артрите.. В зависимости от остроты течения этого заболевания амилоидоз может развиваться как спустя 1—2 года (и даже раньше), так и через 15—25 лет. Течение его может быть различным. Реже он прогрессирует бурно и приводит к смерти от почечной недостаточности уже в течение года и ранее (иногда при увеличенных еще в размерах почках), чаще же развивается посте-пенно, с обычными фазами, проявляясь сначала лишь незначительной и непостоянной протеинурией, затем выраженной потерей белка с мочой, гиперхолестеринемией и гипопротеинемией с развитием отеков, наконец, почечной недостаточностью с артериальной гипертонией (или без нее). В ряде случаев отложения амилоида могут оставаться «неактивными» с неизмененными клиническими проявлениями на протяжении многих лет.

Наибольшая длигелышеть течения амилоидоза почек, по нашим данным составила 14 лет. В наблюдениях О. Wegelius и соавт., проведенных с 1953 по 1078 г. и касавшихся 296 случаев ревматоидного амилоидоза (в том числе 226 случаев амилоидоза при ревматоидном артрите, 44 — при ювенильном ревматоидном артрите, 22—При анкилозирующем спондилоартрите и 4 — при других вариантах), к 1978 г. были живы 122 пациента (10 из них проводилось лечение гемодиализом или произведена трансплантация почек). У 74 из них диагноз амилоидоза был поставлен до 1975 г., у 30 —до 1970 г. и у 14 — до 1965 г.

Гломерулонефрит при ревматоидном артрите выявляется значительно реже, чем амилоидоз почек и чем этого можно было бы ожидать, исходя из представления об иммунокомплексной природе ревматоидного артрита и относительной частоты J при нем васкулитов. Более того, в литературе до сих пор дискутируется вопрос о самой возможности развития «ревматоид ] ного ГН».
При вскрытии лиц, страдавших ревматоидным артритом и i умерших при явлениях уремии, нефритически сморщенная почка обнаруживалась лишь в единичных случаях [Струков А. И.»

Бегларян А. Г., 1963; Gedda О., 1955, и др.]. При исследовании (жоптатов почек у больных ревматоидным артритом очевидная картина ГН обнаруживалась также чрезвычайно редко. В серии из 87 биопсий, исследованных преимущественно светоопти-чески [Pollak V. et al., 1962; Allander E. et al., 1963; Brun C. rt al., 1965] ГН был обнаружен только в 2 случаях (в обоих мембранозный). При исследовании биоптатов почек у 18 больных ревматоидным артритом с незначительными и умеренными изменениями мочи с помощью не только световой, но и электронной и иммунофлюоресцентной микроскопии [Salomon М. ft al., 1974] у 7 больных отмечено некоторое расширение ме-аангия и наличие субэпителиальных депозитов без иммунофлюо-ресценции их. Однако ни в одном случае эти авторы не смогли расценить выявленные изменения как проявление ГН. В наших наблюдениях [Серов В. В. и др., 1972] в обоих случаях, когда светооптическое впечатление о наличии мембранозного ГН подтверждалось иммуногистохимическим обнаружением фиксированных в почках этих больных иммунных комплексов, клинико-лабораторная картина заболевания отличалась определенными особенностями. Приводим эти наблюдения.

Больная Ф., 20 лет. Заболевание началось в 15-летнем возрасте болями в крупных суставах, субфебрилитетом. Через 5 мес, вскоре после интенсивной инсоляции, наступило резкое ухудшение суставного синдрома, лихорадка до 38,5—39 °С, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, затем выпадение волос, плеврит, абдоминалгия, НС (протеинурия до 18 г/сут гиперхолестеринемия до 16,72 ммоль/л) с азотемией (до 15 ммоль/л) и артериальной гипертонией. Несмотря на отсутствие LE-клеток, предполагался диагноз СКВ. Лечение преднизолоном по 30 мг/сут в течение 5 мес привело к ликвидации серозитов, улучшению артрита, снижению протеинурии до 1,5 г/сут, холестерина до 8,62 ммоль/л, азотемии до нормы. В дальнейшем сохранялся упорный суставной синдром. При биопсии коленного сустава через 3 года от начала заболевания выявлен паннус. Через 4 года от начала заболевания наблюдалась небольшая деформация мелких суставов кистей с эпифизариым остеопорозом и сужением суставных щелей. Протеинурия до 1,5 г/сут, реакция Ваалера — Розе и латекстест отрицательны, LE-клетки отсутствуют, титр антител к Д^НК J : 20, титр комплемента 27 единиц. При биопсии почки обнаружена картина диффузного мембранозного ГН с комковатым свечением на БМ гломерулярмых капилляров гамма-глобулина и комплемента.

Таким образом, данный случай можно трактовать как бурное развитие системной ревматоидной болезни (сближавшейся по ряду признаков с СКВ и представляющей в этом плане большие дифференциально-диагностические трудности) с распространенным васкулитом и развитием хронического (иммуно-комплексного) ГН.

Больной Н., 26 лет. Заболел ревматоидным артритом в 19-летнем возрасте. Лечился небольшими дозами преднизолона. На 7-м году заболевания, вскоре после гриппа, наступило тяжелое обострение; лихорадка до 39 °С, ¦боли и прилуханйе всех суставов конечностей и челюстных суставов, впервые появилась протеинурия (до 2 г/сут), обнаружена выраженная гипокомплемен-темия (титр комплемента падал до 01). При биопсии почки выявлена картина диффузного мембранозного ГН с выраженным перигломерулярным склерозом, лимфогистиоцитарной инфильтрацией, очаговыми пролиферативными флебитлми, интенсивной комковатой флюоресценцией в клубочках гамма-глобулин; и комплемента.В этом случае обострение болезни сопровождалось высоко иммунной активностью с резкой активацией системы сывороточного комплемента и развитием иммунокомплексного ГН.

Редкость развития ревматоидного ГН связана, по-видимо му, с особенностями циркулирующих в крови иммунных комплексов, которые по ряду свойств отличаются от иммунных комп лексов, находящихся в суставной жидкости. Так, сывороточные иммунные комплексы не преципитируют непосредственно Cic не активируют сывороточный комплемент, обладают высоко}. растворимостью в сосудистом русле, что сопровождается значительным избытком циркулирующего антигена. Для преципитации же иммунных комплексов существенное значение имею* валентность антигена и соотношение антигена и антител [Коуа ma A. et al., 1978]; при низкой валентности антигена и высоком соотношении антигена и антител отложений иммунных комплексов не происходит. Эти факты позволяют предполагать, что почки при ревматоидном артрите предохраняются от повреждения иммунными комплексами, во-первых, за счет избыточного уровня циркулирующего антигена и, во-вторых, за счет ингибиции активации сывороточного комплемента макромолекул ярным ревматоидным фактором [Turner R. et al., 1978].
Таким образом, ревматоидный ГН (явление, скорее, исклю-чительное) развивается, по-видимому, лишь при бурном течении ревматоидной болезни, сближающемся по проявлениям с СКВ. Гипокомплементарный ГН при ревматоидном артрите как и в случае, описанном Н. Ting и F. Wang (1977), трудно однозначно связывать именно с ревматоидным артритом. По-этому понятие «ревматоидный ГН», на наш взгляд, должно быть сужено, а применение его допустимо лишь в тех случаях, когда другие причины развития ГН исключены.
Гранулематозные изменения почек при [ревматоидном артрите, имеющие морфологию подкожных ревматоидных узелков., наблюдаются крайне редко. Единичные описания гранулематоза почек относятся преимущественно к 50-м годам [Сура В. В., Макаренко И. И., 1959; Sokoloff L. et al., 1953; Ragan С, 1957, и Др.]. За последние 20 лет только P. Ziegler и Albukerk (1978) сообщали об обнаружении гранулематозных изменений в почках.

Ревматоидный васкулит почек — редкая секционная наход ка и в прошлом. За последние годы ни при вскрытии, ни при жизненными исследованиями почек у больных ревматоидны артритом не выявлялся.

1 У 64-летней женщины через 3 года после начала активного серопози-тивного ревматоидного артрита, леченного только преднизолоном, кетопрофеном и фенилбутазоном развился НС с гематурией и артериальной гипертони ей на фоне снижения уровня Сз до 0,05 г/л. При биопсии почки был выяв лен мезангиокапнллярный [(мембранопролиферативный) ГН.

ИЗМЕНЕНИЯ ПОЧЕК, СВЯЗАННЫЕ С ТЕРАПИЕЙ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Вследствие специфики заболевания больные ревматоидным артритом вынуждены длительно принимать значительные количества различных лекарственных средств, большинство из которых обладает или прямой нефротоксичностью или способностью влиять на почки через более сложные, в том числе гормональные, медиаторцые, иммунные механизмы Поэтому проблема лекарственных нефропатий при ревматоидном артрите с течением времени привлекает к себе все большее внимание. Особенно это касается анальгетиков, а также некоторых препаратов, применяемых для базисной терапии этого заболевания, в первую очередь препаратов золота и d-пеницилламина.
Фенацетиновое поражение почек сейчас хорошо известно. Наиболее демонстративен в этом отношении пример Дании, где с 1945 по I960 г. было зарегистрировано возрастание употреб-ления фенацетина на душу населения с 4 до 20 г в год. За этот же период было отмечено и возрастание смертности от хрони-ческого интерстициального нефрита с 35,7 до 97,9 на 100 000 населения. После принятия мер по ограничению потребления препарата (к 1970 г. снова до 4—5 г на душу населения в год) было констатировано и соответствующее снижение смертности: к 1975 г. она приблизилась к уровню 40-х годов [JVlabeck С, Wichman В., 1979].

Что касается в этом аспекте ревматоидного артрита, то еще в 1961 г. Е. Clausen и I. Pedersen (Дания) указали на учащение при нем уремии и некротического папиллита в период с 1951 по 1961 г. При вскрытии установлено, что из 80 случаев в 27 смерть наступила от уремии, в 18, или 22% (все «фенаце-тинофаги»), был обнаружен некроз сосочков. Высокую частоту выявленного на вскрытии папиллярного некроза (в 21%) и необструктивпого пиелонефрита (в 47,5%) отмечали также A. Lawson и N. Macleau (1966).
Возможно развитие некротического папиллита и при лечении ревматоидного артрита индоцидом и фенилбутазоном, о чем свидетельствует сообщение В. Jackson и J. Lawrence (1978). В генезе указанных поражений подчеркивается способность обоих препаратов подавлять синтез простагландинов, что может вести к медуллярной ишемии. При этом особое внимание обращается на значение дегидратации, способствующей развитию патологии. Известно повреждающее действие фенилбутазона (а также глафенина, парацетамола) на канальцы почек с развитием тубулонекрозов и ОПН, в том числе смертельной [Zech Р., 1973]. Однако в общей структуре ОПН значение анальгетических средств малосущественно.

Совсем недавно появилось сообщение, по-видимому первое, о развитии экстрамембранозного ГН при лечении ревматоидно-го артрита дяклофенаком (вольтарен). Он проявлялся «чистым» НС с нормальным профилем сывороточного комплемента и наличием в почках диффузных гранулярных депозитов IgG, IgM, С3. После отмены препарата НС подвергся полной ремиссии в течение года без какой-либо дополнительной терапии [Ducret F. et al., 1980]. Однако при базисной терапии ревматоидного арт-рита препаратами золота или d-пеницилламином развитие ГН не является редкостью. Среди известных этиологических факторов эпимембранозного ГН Н. Zolinger (1978) поставил соли золота и d-пеницилламин соответственно на 3-е и 4-е место вслед за вирусным гепатитом и СКВ. По сводной статистике P. Fran-chimont и соавт. (1978), развитие поражения почек на фоне лечения солями золота отмечалось у 77 из 637 больных (12%), на фоне лечения d-пеницилламином у 53 из 499 (в 11%).

Проявления поражения почек три лечении солями золота могут наблюдаться как после первых инъекций препарата, так и после длительного, иногда многолетнего его применения [Полянская И. П., Берестень Т. И., 1978]. Чаще же симптомы «золотой» нефропатии возникают при достижении суммарной дозы металлического золота в 500—650 мг [Viol G, et al., 1977] и клинически варьируют от незначительной, преходящей протеин-урии до НС, который наблюдается примерно в 7з случаев.

В одном из наших наблюдений (проведенном совместно с И. П. Полянской), проявления нефропатии у 46-летней больной, в течение 7 лет страдавшей ревматоидным артритом, возникли после 5-летнего непрерывного лечения кризанолом (за это время больная получила около 8 г металлического золота) и характеризовались умеренным мочевым синдромом без нарушения функционального состояния почек, а морфологически — картиной мембранозного ГН с коллагенизацией стромы почки, лимфопистиоцитарной инфильтрацией, дистрофическими изменениями эпителия канальцев.

Морфологическая картина «золотой» нефропатии весьма по-стоянна: это мембранозный ГН с наличием эпимембранозных депозитов (выявляемых электронно-микроскопически) и гранулярных депозитов IgG и Сз (обнаруживаемых иммуногистохимически) вдоль БМ клубочковых капилляров и канальцев :[Skrifvars В., 1979]. При рентгеноспектроскопическом исследовании золото обнаруживается преимущественно в клетках проксимальных извитых канальцев и не выявляется в гломеру-лярных депозитах [Viol G. et al., 1977]. Последний факт служит основанием для предположения о ведущей роли в генезе «золотой» нефропатии первичного повреждения канальцев с освобождением канальцевого антигена и последующим развитием иммунокомплексного процесса.

Протеинурия при лечении больных ревматоидным артритом d-пеницилламином по данным Т. М. Трофимовой и др. (1978), отмечается часто: до 28% случаев. Bacon Р. и соавт. (1976) среди 14 больных с dпеницилламиновой нефропатией у 11 наблюдали развитие НС. Морфологически d-пеницилламиновая нефропатия близка к «золотой», так как в основе ее также лежит иммунокомплексный мембранозный ГН.

В последнее время допускается возможность генетической предрасположенности больных к осложнениям в результате лечения препаратами золота и d-пеницилламином. Было показано [Panayi G. et al., 1979], что у больных ревматоидным артритом с протеинуриеи, возникшей на фоне лечения как солями золота, так и d-пеницилламином, обнаруживается достоверное повышение частоты антигена HLA-DRw3 и одновременно значительное снижение антигена HLA-DRw4 по сравнению с больными ревматоидным артритом без протеинурии. Таким образом, можно полагать, что генетическая детерминированность особенностей иммунного ответа у больных ревматоидным артритом в значительной мере определяет как характер развития заболевания (в том числе с амилоидозом), так и патоморфоз его под влиянием проводимой терапии.