В лечении волчаночного нефрита за последние два десятилетия достигнуты определенные успехи. Применяются в основном две группы лекарственных препаратов — КС и цитостатики; определенное место в терапии этого заболевания занимают также антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные препараты и 4-аминохинолины. В последние годы предлагаются и новые подходы к лечению. КС и цитостатиками лечат волчаночный нефрит уже четверть века, однако, несмотря настоль значительный опыт, многое остается неясным. Спорными являются вопросы преимущества этих двух видов препаратов друг перед другом, сочетанного их применения перед изолированным, преимуществ одних цитостатиков перед другими. Проблема осложняется из-за возможности очень тяжелых, иногда летальных, осложнений лекарственной терапии, вследствие разнородности групп, результаты лечения которых обобщаются разными авторами.

Преднизолон остается основой лечения, хотя неясно, от чего преимущественно зависят хорошие результаты при его применении — от подавления воспаления, угнетения синтеза антител и образования иммунных комплексов, влияния на миграцию лимфоцитов, способности стабилизировать лизосомальные мембраны или действия на проницаемость клубочковых капилляров. Доказана большая эффективность высоких доз преднизолона (50—60 мг/сут и выше) по сравнению с малыми (до 30 мг/сут). Малые дозы могут подавлять лихорадку, кожные поражения, суставной синдром, серозиты, иногда даже пневмо-ниты или эндокардит, но недостаточно влияют на почечный процесс. В случае применения больших доз преднизолона эффект отмечается примерно у половины больных [PollakV. et al., 1961; Hagge W. et al., 1967, и др.]. Некоторые авторы наблюдали и значительно лучшие результаты. Так, К. Lange и соавт, (1965) при лечении 15 больных СКВ (из них 13 с волчаночным нефритом) высокими дозами преднизолона (80—100 мг/сут в течение 2 мес) отметили улучшение у 13. По данным J. Dona-dio и соавт. (1978), улучшение наступило у 21 из 26 больных, леченных высокими дозами этого препарата (60 мг/сут в течение 2 мес с последующим медленным снижением). В наших наблюдениях [Тареева И. Е., 1976] среди 48 больных активным волчаночным нефритом (в том числе 20 с НС), получавших длительно большие дозы (40 мг/сут и выше) преднизолона, улучшение непосредственно после лечения было отмечено у 33 и сохранилось при последующем наблюдении у 21 человека.

Трудность проведения такой массивной стероидной терапии определяется необходимостью балансирования между стрем-лением подавить активность нефрита и страхом перед многочисленными побочными явлениями — нарастанием гипертонии, кровоточащей язвой желудка, тяжелыми инфекциями, костными поражениями, в том числе такими тяжелыми, как компрессионные переломы позвоночника, асептические некрозы костей и др. В некоторых сообщениях смертность прямо зависела от осложнений, связанных с длительным применением высоких доз КС.
В этом плане привлекает внимание новая схема терапии КС, дающая как будто меньше осложнений — сверхмассивная, ударная терапия («пульс»-терапия), применяющаяся шире в трансплантологии при кризах отторжения и введенная в терапевтическую нефрологию (именно для лечения волчаночного нефрита) Е. Cathcart и соавт. в 1976 г. При этом больным делают внутривенное вливание метилпреднизолона (урбазон) по 1000 мг в течение 3 дней с последующим длительным лечением умеренными дозами. В наблюдениях Е. Cathcart и соавт. у всех 7 больных, которых так лечили, были отмечены быстрое улучшение иммунологических показателей и стабилизация почечного процесса. R. Levinsky и др. показали, что такая ударная доза приводит к исчезновению из циркуляции иммунных комплексов, чего не всегда можно добиться стероидным лече-нием по обычной схеме. Наибольшим опытом проведения «пульс»терапии располагают, по-видимому, R. Kjmberly и со-авт., доложившие о таком лечении 25 больных волчаночным нефритом (из них 17 — с повышенным содержанием креатинина): у половины больных снизились креатинин, протеинурия, у всех уменьшился титр антител к ДНК и повысился уровень комплемента; быстрое и отчетливое улучшение отмечено у 4 больных.
Мы применили «пульс»терапию 5 больным с очень тяже-лым подострым волчаночным нефритом (креатинин от 0,33 до 1,32 ммоль/л): у 2 отмечены некоторое снижение креатинине-мии и стабилизация почечного процесса, у 1 больной, леченной после «пульс»-терапии гепарином, наблюдалось значительное улучшение. Очевидно, следует применять эту схему лечения в более ранних стадиях заболевания, когда имеются еще какие-то репаративные возможности почечной ткани, есть субстрат, на который может подействовать терапия.

Следует упомянуть о прерывистой стероидной терапии (однократный прием двойной суточной дозы один раз в 2 дня). Ранее мы применяли эту схему как при обострениях волчаноч-ного нефрита, так и для поддерживающей терапии [Тареева И. Е., 1972], а в последние годы — только для поддерживающей терапии.

Вторая группа препаратов, представляющих собой базисную терапию ВН, — это цитостатики, в основе действия которых лежит подавление синтеза антител. Опубликованы многочисленные наблюдения об эффективности цитостатической терапии при волчаночном нефрите [Карташева В. И., 1966; Насонова В. И. и др., 1971; Иванова М. М. и др., 1977; Drinkard F., Hall Р., и др.].

С теоретической точки зрения, исходя из положения Dixon, что тяжелое поражение почек развивается при умеренном образовании антител, применение цитостатиков должно оказывать благоприятное действие у больных волчаночным нефритом с умеренным количеством антител, подавляя их образование до минимального; у больных, продуцирующих высокие титры антител, цитостатики могут подавить поражение почек, если продукция антител снизится резко, и могут его ухудшить, если она снизится до умеренной степени, т. е. в каких-то случаях
лечение может усилить поражение почек. Этому соответствуют наши наблюдения, показавшие, что азатиоприн более эффек-тивен у больных с высоким уровнем В-лимфоцитов Шилов Е. М. и др., 1978].

Применяются как антиметаболиты (азатиоприн, имуран, 6-меркаптопурин), так и алкилирующие препараты (циклофосфамид, хлорбутин), обычно в сочетании с малыми дозами преднизолона. Непосредственные осложнения при тщательном гематологическом контроле меньше, чем при терапии КС, — это цитопения, обычно проходящая после отмены препарата, инфекции; однако при лечении циклофосфамидом нередки осложнения со стороны мочевого пузыря (геморрагический цистит, иногда даже опухоли), алопеция. Более серьезно возможное отдаленное побочное действие, связанное с мутагенным эффектом у больных, леченных цитостатиками, значительно чаще, чем в популяции, развиваются опухолевые процессы. То же наблюдается и у новозеландских мышей, особенно при лечении циклофосфамидом [Russel P., Hicks Y., 1968].

Для окончательной оценки эффективности терапии особенно важны исследования сравнительного действия различных схем, контролируемые исследования, с оценкой не только непосредственных результатов терапии, но и отдаленных, влияния терапии на течение болезни. Так, в совместном советско-американском исследовании {Иванова М. М. и др., 1979] четко доказано преимущество сочетанной терапии (цитостатики небольшие дозы преднизолона) перед одними малыми дозами преднизолона. Что же касается преимущества сочетанной терапии перед лечением большими дозами преднизолона, а также вопроса о дозах стероидов при сочетанной терапии, то здесь нет единодушия. В. Hahn и соавт. (1975) не выявили преимуществ при добавлении азатиоприна к высоким дозам преднизолона. J. Donadio и соавт. в последней работе (1978), основанной на изучении 50 больных, получавших высокие дозы преднизолона (40—60 мг), 24 из них в сочетании с циклофосфамидом, подтверждают свои прежние выводы, что результаты лечения {число больных с непосредственным улучшением, процент больных с длительно улучшившейся или стабильной почечной функцией) были одинаковы, хотя в группе, получавшей циклофосфамид, реже наблюдались обострения нефрита. В то же время, по наблюдениям М. М. Ивановой и соавт. (1977), R. Cade и соавт. (1973), Е. Ginzler и соавт. (1976), терапия азатиоприном в сочетании с высокими дозами преднизолона была более эффективна, чем одним преднизолоном в тех же дозах.

Наши наблюдения говорят о значительно большей эффективности сочетанной терапии [Тареева И. Е., 1976; Таре-ева И. Е. и др., 1979, 1980]. 10-летняя выживаемость (вычисленная по методу Кдтлера—Эдерера) больных активным вол-чаночным нефритом составила 81% при лечении КС в сочетаодним преднизолоном (рис. 34),нии с цитостатиками, и 55%Сочетанная терапия была более эффективна по сравнениюне только с низкими, но и с высокими дозами преднизолона. В то же время доза КС при сочетанной терапии не имела большого значения, однако при лечении больных с выраженным гипертоническим синдромом лучшие результаты наблюдались при сочетании цитостатиков с умеренными дозами преднизолона. Что касается выбора цитостэтического препарата, то пока нет четких доказательств преимущества (большей активности при меньшей токсичности) какого-либо одного из них. Если на новозеландских гибридных мышах показано преимущество циклофосфамида как перед азатиоприном, так и перед лейкераном [Gelfand М., Steinberg А., 1972; Morris A. et al., 1976; Gerber N. et al., 1977], то клинических работ по изучению их сравнительной эффективности мало [Decker J. et al., 1975]. При оценке эффекта лечения азатиоприном и циклофосфамидом на фоне малых доз КС отмечалось непосредственное улучшение почти после всех курсов циклофосфамида и лишь в половине курсов азатиоприна. В уже упомянутом советско-американском исследовании отдаленные результаты лечения (через 1 год) были одинаковы при применении циклофосфамида, азатиоприна и хлорбутина, непосредственные — лучше после циклофосфамида.

В ряде клиник предпочтение тому или иному препарату отдается из традиционных соображений, вследствие привычки, большего опыта применения. Мы в основном назначаем азатиоприн, считая его достаточно эффективным и в то же время наименее опасным. Такова же точка зрения J. Cameron (1977), обладающего наибольшим в Англии опытом лечения волчаноч-ного нефрита, начавшего с применения циклофосфамида и отказавшегося от него из-за частоты осложнений со стороны мочевого пузыря. Американские авторы чаще используют циклофосфамид, хотя W. Epstein и Н. Grausz, применяя только хлорбутин (в сочетании с преднизолоном), получили очень хорошие результаты. В 1974 г. были опубликованы их данные о лечении 31 больного диффузным пролиферативным волчаночным нефритом с 5-летнейыживаемостью 80%; в последующие год группа больных, леченных хлорбутином, значительно расширилась. Хорошие результаты применения этого препарата (также в неконтролируемом исследовании) получили также М. Shaith 1 и соавт. (1973).

Не решен вопрос и о целесообразности сочетания различных ци тост этических препаратов. A. Mukherjee (1971) добился ремиссии при добавлении циклофосфамида у 10 из 12 больных, ранее безуспешно леченных азатиоприном и преднизолоном. М. Gelfand и A. Steinberg (1972) сравнили в эксперименте действие азатиоприна, циклофосфамида и преднизолона отдельно и в разных сочетаниях; наилучшие результаты были достигнуты при сочетании всех трех препаратов, что говорит об определенном синергизме действия. Однако Е. Ginzler и соавт. (1976) в двойном слепом исследовании на 14 больных не выявили преимуществ такой тройной терапии перед сочетанием азатиоприна с преднизолоном.
В последние годы для лечения тяжелых форм волчаночного нефрита находит применение гепарин, который подавляет внутрисосудистую коагуляцию, реакции воспаления, уменьшает сосудистую проницаемость, угнетает активность комплемента, оказывает липолитическое и (в больших дозах) натриуретиче-ское действие. R. Cade и соавт. (1973) сравнили результаты лечения однородных групп больных волчаночным нефритом преднизолоном, азатиоприном и гепарином в различных комбинациях: наилучшие результаты были достигнуты при сочетании азатиоприна с гепарином (по 20 000—60 000 ЕД/сут). Эффективность повышается при сочетании гепарина с препаратами, препятствующими агрегации тромбоцитов, в первую очередь с курантилом. Особенно отчетливое улучшение отмечается в случаях, протекающих с клинико-лабораторной картиной дис-семинированной внутрисосудистой коагуляции [Тареева И. Е., Борисов И. А., 1976].

Роль 4-аминохинолиновых препаратов и нестероидных про-тивовоспалительных средств все же ограничивается поддержи-вающей терапией. Правда, французские авторы широко используют индометацин, который, помимо противовоспалительных свойств, обладает и антитромбоцитарными, и для лечения больных активным волчаночным нефритом. J. Conte и соавт. (1973) считают даже, что терапия индометацином в сочетании с антималярийными препаратами должна быть методом выбора при этом заболевании. Мы не отмечали таких хороших ре-зультатов при активном волчаночном нефрите. Кроме того, на-до помнить, что индометацин, ингибирующий синтез простаг-ландинов, может ухудшать почечную гемодинамику, а также, снижая продукцию альдостерона, приводить к гиперкалиемии [Кутырина И. М. и др., 1979]. Ацетилсалициловая кислота, обладающая сходным механизмом действия, именно при СКВ в большей степени угнетает функцию почек {Kimberly R. et al.„ 1977].
Мы представляем себе тактику терапевта на современном этапе лечения больных активным волчаночньщ нефритом следующим образом. При активном процессе без почечной недо-статочности— азатиоприн (150—200 мг/сут) или циклофосф-амнд, хлорбутин в соответствующих дозах в сочетании с умеренными (20—30 мг/сут) или, при высокой активности, особенно внепочечной, с большими (50—60 мг/сут) дозами предни-золона. Возможно, особенно при наличии противопоказаний к цитостатической терапии (цитопения, инфекционные осложнения и др.), лечение только преднизолоном в высоких дозах.

При стабильной гипертонии большие дозы преднизолона не рекомендуются. При высокой активности нефрита может бытьпроведена ударная терапия метилпреднизолоном или преднизолоном (1000 мг внутривенно), не противопоказанная и больным с упорной гипертонией. При упорном НС или гипертоническом синдроме, а также при клинико-лабораторной картине внутрисосудистой коагуляции показан гепарин.
При подостром волчаночном нефрите (НС, гипертония, почечная недостаточность) с крайне тяжелым прогнозом необхо-димо использовать все терапевтические средства, не думая а возможности развития лекарственных осложнений — показана сочетанная терапия высокими дозами преднизолона, цитостатиками, гепарином и курантилом.

Надо помнить, что плохие результаты терапии могут наблюдаться и в случаях, когда лечат далеко зашедшую и необратимую болезнь, с резким склерозом и потерей действую-щих нефронов. Такая гистологическая картина может быть и при клинических признаках активности процесса (НС, гема-турия), хотя редко сопровождается выраженными иммунологическими сдвигами. Это еще раз говорит о желательности тщательного иммунологического и морфологического исследования перед началом терапии.

Активная терапия должна проводиться не менее 2—3 мес, после чего доза цитостатиков и преднизолона может быть снижена. После стихания обострения необходима длительная поддерживающая терапия малыми дозами преднизолона (не менее 2 лет после обострения), цитостатиками (не менее 6 мес), метиндолом, делагилом, курантилом. При проведении активной и поддерживающей терапии надо помнить о необходимости соблюдения режима, отдыха. Все больные волчаночным нефри-том должны проходить регулярные осмотры с оценкой клинической и иммунологической активности, определением почечной функции, протеинурии, мочевого осадка.
Обсуждаются и новые подходы к лечению активного волчаночного нефрита, в том числе плазмаферез, иммуностимуляция, применение противовирусных препаратов.

Плазмаферез (повторное удаление плазмы больного с замещением ее донорской) приводит к удалению циркулирующих иммунных комплексов, а также медиаторов воспаления [Lock-wood С. et al., 1977]. Vernier J. и соавт. (1976), применившие плазмаферез 8 больным волчаночным нефритом, показали, что эффект был только у тех больных, у которых обнаруживались циркулирующие иммунные комплексы.
Исходя из предпосылки, что у новозеландских гибридных мышей, как и при волчаночном нефрите, снижена функция ви-лочковой железы, Т-лимфоцитов и особенно Т-супрессоров, A. Steinberg и соавт. (1979) провели ряд работ, в которых анализировалось влияние восстановления этих функций на им-мунологические показатели и течение болезни у мышей штамма NZB/W; трансплантация вилочковой железы молодых мышей, введение супрессорных клеток и их продуктов повышало длительность жизни животных, уменьшая поражение почек. Применение (в эксперименте) иммуностимулятора левамизола дает разноречивые результаты [Klassen L. et al., 1977; M.en-chaca J. et al, 1978].
В клинической практике эффективность иммуностимуляции при волчаночном нефрите не доказана. Имеются отдельные сообщения о применении при СКВ левамизола, однако, учитывая частоту вызываемого им агранулоцитоза (чаще именно у боль-ных СКВ), этот препарат, нашедший применение при ревмато-идном артрите, не может быть рекомендован для лечения ВН.

Выживаемость мышей штамма NZB/W повышается также при введении противовирусного препарата — рибавнрина (Klas sen L. et al., 1977; Steinberg A. et al., 1979]. О. В. Синяченк (1978) получил удовлетворительные результаты при лечени больных СКВ интерфероном. Однако применение недавно вы деленного интерферона II типа, оказывающего мощное антиви русное и иммуносупрессивное действие, ускоряло развитие тяжелого нефрита у мышей штамма NZB/W [Engleman Е. et al., 1979].

В лечении терминального волчаночного нефрита, волчаночного нефросклероза с успехом применяются гемодиализ и трансплантация почек. J. F. Fries и соавт. в 1973 г. сообщили о гемодиализе с двусторонней нефрэктомией у 9 больных волчаночным нефритом; 2 больных умерли от инфекции, остальные были живы при среднем сроке наблюдения 28 мес. М. Av-rami и соавт. (1977) провели гемодиализ 12 больным волчаночным нефритом, Z. Веагу и соавт. (1979) — 35. На 15-м конгрессе ЕДТА (1978) сообщалось, что в Европе за 1974— 1977 гг. гемодиализ проведен 283 больным волчаночным нефритом; подчеркивается, что результаты гемодиализа у подобных больных такие же, как и у больных хроническим ГН другой этиологии.

В наших наблюдениях гемодиализ проводился И больным волчаночным нефритом; у 4 больных волчаночным нефроскле-
ртом гемодиализ начинали при клиренсе креатинина 3л мл/мин, проводили в течение 2/г—34 мес (в среднем l//i> мес); осложнения наблюдались чаще, чем у больных брайтовым ГН. 7 больным гемодиализ проводился в связи с обострением волчаночного нефрита в течение Vk—6 мес, одновременно с иммуносупрессивной терапией; у 3 больных наступила стабилизация функции почек, что позволило прекратить гемодиализ.
Трансплантация почек производится больным с развернутой клиникой уремии; СКВ к этому времени обычно полностью за-тухает, поэтому страх перед обострением СКВ с развитием волчаночного нефрита в трансплантате следует считать необос-нованным.
Таким образом, в лечении волчаночного нефрита за последние десятилетия достигнуты определенные успехи. Несмотря па трудности, которые встречаются при лечении, надо стремиться шире проводить активную терапию, помня, что это од-па из немногих форм нефрита, которая поддается терапии.